一例高级别输尿管神经内分泌癌的治疗分享

曹振

从事恶性肿瘤治疗工作多年，尤其擅长妇科恶性肿瘤、男性泌尿生殖系统肿瘤及骨与软组织肿瘤，以及恶性肿瘤相关疑难杂症的综合治疗。

主要从事肿瘤放射生物学、DNA损伤修复机制及生物化学技术方面的研究，回国后就医院，继续从事相关科研教学工作及恶性肿瘤放化疗等临床工作，发表国内外文献多篇，影响因子最高的SCI收录文献为8.2，并主持完成了一项国家自然科学基金资助项目。

病史介绍

患者老年女性，75岁。年起开始无明显诱因出现肉眼血尿，为全程血尿，不伴尿频、尿急、尿痛及其他伴随症状，曾于外院行相关治疗（具体不详），症状未见明显好转。年3医院，行泌尿系彩超示“右肾及右侧输尿管上段轻度积液，双肾囊肿，双肾结石，右侧输尿管末端入膀胱壁内稍高回声团”；泌尿系CT检查示“右侧输尿管中下段梗阻并右肾积液”。肾功能显像：左肾血流灌注正常，右肾血流灌注欠佳；左肾功能正常，右肾功能受损；左肾GFR正常，右肾GFR减低；左上尿路引流通畅：右肾积水？。当时肿瘤标志物水平不详。影像诊断考虑为“右输尿管下段恶性肿瘤”。排除手术禁忌后，于年3月23日行腹腔镜下右肾盂癌根治术+膀胱镜检查术，术后病理示“（右）输尿管神经内分泌癌（G3级）并尿路上皮中重度异型增生，癌细胞浸润至浆膜外脂肪，肾及手术两切缘及肾周脂肪阴性”。术后给予A群链球菌（沙培林）0.4mg膀胱灌注。年5月患者再次因“肉眼血尿6天”医院，CT检查提示：“右输尿管癌术后，输尿管下端及输尿管膀胱连接处肿块，考虑复发、转移”。为求进一步治疗，患者来我院，查肿瘤标志物:神经元特异性烯醇化酶:54.48ug/L↑;骨ECT示“第9胸椎右侧骨质代谢异常活跃（骨转移？）”，胸椎MRI检查后排除骨转移。腹盆腔MRI示“右肾及右侧输尿管术后改变；右侧腹膜后及右侧输尿管走行区结节及肿块，结合病史，考虑复发；左肾囊肿”。

治疗处理

根据外院资料，我科确定患者初治时分期为“pT3NxMxG3R0”，考虑疾病复发，并伴右侧腹膜后及输尿管走行区淋巴结转移（不排除种植转移）。患者胸椎骨代谢异常经过磁共振确认后排除骨转移，不认为患者存在远处转移，遂重新分期为“pT3N2M0G3，IV期”。复发后疾病范围虽广泛，但限于腹膜后及输尿管走行区域，放疗范围可覆盖，遂确定治疗方案为：先行化疗达到PR或CR后，再行累及野的放射治疗。因患者为独肾，且肾功能轻度受损，用卡铂代替顺铂，给予行3周期EC（卡铂+VP-16）方案化疗。2周期后复查疗效评价大PR，3周期化疗后疗效评价为CR，于年9月19日开始行腹膜后盆腔累及野IMRT放疗（Dt=45Gy/25F）（治疗前后比较见图1；放疗照射范围见图2）。因患者年龄大，主观抗拒，独肾以及放疗范围广等原因，放疗后未再继续化疗。治疗后一年复查影像学检查未发现病灶，NSE继续保持正常，评价疗效为CR。

图1治疗前后疗效对比。红色箭头所示为肿瘤，蓝色箭头所示为左肾。

图2放射治疗范围。浅蓝色区域为放疗靶区

背景知识

神经内分泌癌（NEC）源于弥散分布在全身器官的神经内分泌细胞，具有摄取胺前体物质经脱羧而形成多肽激素的功能，称为APUD细胞。APUD细胞与分泌性神经元合称为弥散神经内分泌系统(DNES)。DNES分为中枢和周围两大部分，周围神经内分泌系统包括消化系统、呼吸系统及泌尿生殖系统等的神经内分泌细胞。神经内分泌癌发生于DNES系统，为临床少见病，约74％起源于胃肠道，10％起源于肺，其余散在各个系统，发生于泌尿系的更为罕见。

神经内分泌癌的病例类型主要分为三型：Ⅰ型，典型类癌(低度恶性)；Ⅱ型，不典型类癌(中度恶性)，此型可视为中分化神经内分泌癌，恶性度介于Ⅰ型和Ⅲ型之间，可有转移。此型易误诊为低分化腺癌，免疫组化可帮助区分；Ⅲ型，小细胞癌(高度恶性)，此型易误诊为低分化腺癌、鳞癌及淋巴瘤，镜下细胞形态及免疫组化可帮助鉴别。腺癌突触素(Syn)、细胞角蛋白(CK)、神经特异性烯醇化酶(NSE)、嗜铬粒蛋白(CgA)、细胞膜抗原(EMA)是目前公认的神经内分泌标记，联合检测可提高诊断率，同时电镜观察发现神经内分泌颗粒(NSG)，张力原纤维及桥粒等结构对确定神经内分泌癌具有决定意义。

泌尿系神经内分泌癌是非常罕见的疾病，目前治疗上尚无统一的治疗指南和专家共识。分化差的神经内分泌癌在组织形态学上与小细胞肺癌有相似之处,在生物学行为上也类似,多数病人发现时都伴有局部或远处转移,对放疗及化疗敏感，故在治疗上常借用小细胞肺癌的治疗方法。年Moertel等[1]报道45例伴有远处转移的神经内分泌癌，采用VP-16+DDP联合化疗，总有效率为67%，中位生存期为8个月。年Mitry[2]等报道采用VP-16+DDP联合化疗，总有效率为41.5%，PR13例,CR4例。故VP-16+DDP联合化疗对低分化神经内分泌癌是有效的。低分化神经内分泌癌对放射治疗非常敏感，术后放化疗结合能达到最佳的疗效。

神经内分泌癌预后与病理类型相关，典型类癌预后较好，5年生存率可达70%，不典型类癌次之，但仍优于低分化腺癌，小细胞癌预后最差，中位生存时间为6月，其2年生存率低于20%。

治疗点评

1.患者初始分期为“pT3NxMxG3R0”，术后病检提示“癌细胞浸润至浆膜外脂肪”，且分化程度差（G3级），有术后辅助放化疗的指征。

2.BCG膀胱灌注是用于膀胱肌层非浸润型尿路上皮癌的免疫治疗方法，目前尚没有在高级别泌尿系神经内分泌癌上成功应用的报道。

3.患者全程仅行3周期化疗，稍显不足，但患者年龄大、主观抗拒、独肾，放疗范围广等因素均限制了更多周期的化疗。

4.低分化的神经内分泌癌恶性程度高，早期即出现局部或远处转移，但该患者从起病到治疗至少经历了3年时间，并未出现远处转移，应是一种特殊类型的神经内分泌癌，相关研究还有待深入。

参考文献

[1].CharlesG,MoerteiMD,LarryK,etal.Treatmentofneuroendocrinecarcinomaswith

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