本期将围绕免疫治疗标志物分布特征及临床常规诊断方法的优化进行介绍。
Abstract#
InvestigatingthevariouspredictivevaluesofPOLE/POLD1mutationsforresponsetoimmunecheckpointinhibitors(ICIs)indifferentsolidtumors
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临床意义
研究表明，POLE/POLD1的突变具有致癌作用，会导致DNA修复缺陷和肿瘤突变负荷(TMB)升高。POLE/POLD1突变的患者更可能从免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中获益。然而，在不同的实体肿瘤中，POLE/POLD1突变对于ICIs治疗的疗效预测可能是不同的。
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研究内容
我们利用MSKCC的ICIs治疗队列数据，分析POLE/POLD1突变与ICIs疗效的相关性。MSKCC泛癌种数据显示，经过ICIs治疗后，POLE/POLD1突变的患者中位OS显著延长(34.00个月vs19.00个月，P=0.)，表明POLE/POLD1突变与更好的免疫治疗结果相关。在非小细胞肺癌和食管胃癌中POLE/POLD1突变与较长的中位OS相关。然而，在膀胱癌、黑色素瘤、胶质瘤、头颈部癌、肾细胞癌和结直肠癌中，没有观察到POLE/POLD1突变与ICIs疗效之间的关系。此外，我们的数据显示，在非小细胞肺癌和食管胃癌中POLE/POLD1突变与较高的TMB相关。在TCGA食管胃癌队列中，POLE/POLD1突变与naiveB细胞减少(P=0.)和激活记忆CD4+T细胞增加(P=0.)相关。在TCGANSCLC队列中，POLE/POLD1突变与gammadeltaT细胞增加相关(P=0.)。这些数据表明，POLE/POLD1突变也参与了某些免疫细胞的浸润。
Abstract#
Thepredictivevaluesofloss-of-functionvariantsinhistonemethyltransferasesforresponsetoimmunecheckpointinhibitorsinsolidtumors
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临床意义
组蛋白甲基化模式异常与癌症的发生发展密切相关。多种组蛋白甲基转移酶（HMTs）被作为癌症治疗靶点，其中EZH2和DOT1L小分子抑制剂已进入临床阶段。HMTs参与调控DNA复制和修复等过程，对维持基因组稳定性具有重要作用。我们推测HMTs功能缺失突变可能与肿瘤突变负荷（TMB）相关。因此，本研究分析了不同HMTs功能缺失突变与TMB的相关性及对免疫治疗的预测作用。
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研究内容
本研究纳入MSKCC泛癌种免疫治疗队列的例患者（9个癌种）。共涉及15种HMTs的分析，包括KMT2A、KMT2B、KMT2C、KMT2D、SETD2、SETD8、EZH1、EZH2、PRDM1、PRDM14、SMYD3、NSD1、WHSC1、WHSC1L1和DOT1L。分析结果表明，对于所有患者来说，KMT2D、SETD2和KMT2C的功能缺失突变是最常见的。其中KMT2D在膀胱癌中突变频率最高，SETD2在肾细胞癌中突变频率最高，而KMT2C功能缺失突变在结直肠癌中最常见。
图不同HMTs的功能缺失突变在各癌种中的突变频率
另外，结果表明共7种HMTs的功能缺失突变与高TMB正相关，包括KMT2D、SETD2、KMT2C、KMT2A、NSD1、KMT2B和EZH2。我们进一步分析了不同HMTs的功能缺失突变与免疫治疗疗效的相关性。对于所有入组患者来说，SETD2、KMT2C、KMT2A和KMT2B的功能缺失可预测免疫治疗疗效。然而，当分析不同HMTs的功能缺失突变对不同癌种免疫治疗疗效的预测作用时，我们只发现KMT2C的功能缺失突变与结直肠癌免疫治疗疗效的相关性。
图不同HMTs功能缺失突变与TMB的相关性
图a不同HMTs功能缺失突变与免疫治疗疗效的相关性；
图bKMT2C功能缺失突变对结直肠癌免疫治疗疗效的预测
Abstract#e
ExplorationoftheTMBandhypermutationLandscapeinChinesepan-CancerpatientbyNEXT-GENERATIONSEQUENCING
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临床意义
在多种恶性肿瘤当中，患者TMB（肿瘤突变负荷）的高低是目前临床判断是否采用免疫治疗方法的重要标准。超突变是细胞中一种不寻常的突变现象。超突变可以同时产生许多临近的突变位点，严重损害了遗传物质，并可能导致癌症的发生。因此，对肿瘤患者进行TMB检测并了解各种癌症中患者超突变的发生情况有助于临床研究者进一步了解肿瘤患者的疾病特征并有助于治疗方式的选择。此前在美国和欧洲已经对多种癌种中患者TMB及超突变进行了检测和研究，但在中国却罕有研究报道。在本研究中，通过二代测序探讨描述了中国泛癌患者的肿瘤突变负荷和超突变景观，帮助研究者们进一步了解各个癌种中发生超突变的患者比例及相关特征。在该研究中，我们首次探究了中国泛癌患者的TMB和超突变特征。我们发现在中国癌症患者中肺癌患者发生超突变的比例最高；在多种癌症中超突变的患者中男性占比更高，且患者年龄越大其TMB往往更高。
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研究内容
医院和研究中心共例癌症患者，我们使用泛生子的OncoPanScanTM产品对来自于8个癌种的名中国癌症患者进行了基因测序并计算患者的肿瘤突变负荷。分别分析了8个癌种中患者肿瘤突变负荷程度并分析超突变的发生与患者年龄、性别的关系。结果显示在泛癌中超突变患者占比16.97%，过度超突变患者占比0.78%。其中肺癌患者发生超突变的比例最高，达27.72%；结直肠癌患者发生过度的超突变的比例最高，达2.86%。对名患者的TMB与年龄和性别进行相关性分析，发现除胆道癌症的超突变患者男女比例相同外，其余各个癌种中超突变患者中均以男性较多，其中肝癌患者中的男性占比最大，达90%。进一步探究各癌症患者的TMB大小与患者年龄的相关性，结果发现：在胃癌、肝癌、黑色素瘤中，年龄高的患者，其TMB更高；然而脑癌中年龄越低的患者，TMB越高(P0.05)。
Abstract#e
ExplorationoftheMSIlandscapeinChinesepan-cancerpatientbyNext-GenerationSequencing
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临床意义
微卫星不稳定性(MSI)是由错配修复(MMR)基因发生缺陷引起的，与肿瘤的发生密切相关。临床上已将MSI作为结直肠癌及其他实体瘤预后和制定辅助治疗方案的重要分子标志物，并应用于协助Lynch综合征筛查。患者MSI-H突变状态是PD-1抗体药物使用的适应症，MSI检测被推荐在所有的结直肠癌患者中进行，其在结直肠癌白人患者中的发生率大约为15%。然而，对于MSI-H现象在中国各种癌症的患者中的发生率目前鲜有报道。本研究中描述了中国大型多中心的泛癌种队列的患者中MSI的发生情况，探究了MSI与患者TMB、年龄、PD-L1表达等指标的相关性，有助于临床工作者进一步深入了解在泛癌中微卫星不稳定性患者的相关分子特征。在该研究中，我们探究了中国泛癌患者的MSI-H发生率，发现在MSI-H的患者中其TMB大于10。相比MSS患者，MSI-H的患者其PD-L1的表达更高，而在结直肠癌中PD-L1表达越高，患者的TMB值也越高。
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研究内容
研究纳入来自多个肿瘤中心的8个癌种的患者共例，并使用免疫组化技术检测各个癌种患者的MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）表达情况以明确MSI状态，并检测患者PD-L1表达情况。此外，研究通过NGS技术对名中国癌症患者的个基因进行了测序并计算患者的肿瘤突变负荷，分别分析8个癌种中患者MSI突变情况并分别对患者MSI突变与患者年龄、TMB及PD-L1表达进行相关性分析。检测结果显示在泛癌中MSI患者占比为1.66%，MSI现象主要集中在胃肠癌症患者中，其中肠癌中MSI-H的患者占比最高，达7.2%。各个癌种的患者分别进行MSI与TMB的相关性分析，结果显示：在各个癌种中，MSI-H的患者其TMB均大于10，在肠癌患者中26.83%的MSI-H的患者其TMB大于。患者MSI状态与患者年龄的相关性分析结果发现患者年龄与MSI突变风险无明显相关性(P0.05)。对各个癌种中患者的MSI状态与PD-L1表达量进行相关性分析，结果发现：除PAAD和LUAD外，其余癌种中，PD-L1在MSI-H的患者中表达比在MSS患者中更高(P0.05)。患者PD-L1表达与TMB的相关性分析发现：在结直肠癌中，PD-L1表达量越高，患者的TMB也越高(P0.05)；在SKCM中，PD-L1阳性程度超过50%时，患者TMB值显著升高(P0.05)。
Abstract#e
Urine-basedliquidbiopsygenetictesthighlyaccurateindetectingrenalpelviccancer
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临床意义
肾盂癌约占上尿路癌的三分之二。当影像学怀疑肾盂癌可能时，往往需要输尿管镜活检进行良恶性的鉴别诊断。但是术前输尿管镜检查不仅会引起不适和疼痛外，还会增加肿瘤播散风险，进而增加术后复发的风险。虽然尿液细胞学检查和尿脱落细胞FISH检测已经应用于肾盂癌的诊断，但灵敏度和特异性都不理想。临床上急需其他无创液体活检技术进行肾盂癌的辅助诊断。对于超声检查疑似肾盂癌患者的辅助诊断，泛生子尿路上皮肿瘤风险基因检测具有较高的特异性和敏感性，优于尿脱离细胞的FISH检测。利用该尿液无创辅助诊断技术，可减少术前输尿管镜检查，减轻患者不适的同时也降低肿瘤播散和术后复发的风险。
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研究内容
本研究纳入经超声检查检测疑似肾盂癌的例中国患者，且所有患者都进行了输尿管镜活检病理检查，其中病理检查阳性患者42例（29.7%）。在输尿管镜活检前，我们采集了患者晨尿并采用泛生子尿路上皮肿瘤风险基因检测进行良恶性判定，其中被判定为恶性化高风险患者46例(32.6%)，低风险患者95例(67.4%)。尿路上皮肿瘤风险基因检测的特异性为88.0%(88/95)，敏感性为92.9%(39/42)，其灵敏性显著高于尿脱离细胞的FISH检测。进行尿脱离细胞FISH检测的33例肾盂癌患者中仅有18被判定为阳性，灵敏性仅为54.5%。
Abstract#e
Amulticenter,prospectiveevaluationofaurine-basedassayforbladdercancerdiagnosis
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临床意义
目前，临床上对膀胱癌的诊断主要以膀胱镜检查为“金标准”方法，但其侵入性给患者带来很大痛苦，而无创的方法如FISH、尿脱落细胞学检查的灵敏度不足。因此，临床上需要一种高灵敏度、高特异性的无损检测方法辅助膀胱癌的诊断。在这个多中心前瞻性验证试验中，泛生子尿路上皮肿瘤风险基因检测作为尿液无创检测方法，得到很高的灵敏度、特异性和NPV，这可以给膀胱癌患者减轻痛苦和减少反复镜检带来的经济、时间成本。
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研究内容
年至年，我们多中心入组了例血尿患者，最终经膀胱镜、影像学和组织病理学结合诊断为例膀胱癌患者和例泌尿良性疾病患者。在患者行膀胱镜检查前收集ml尿液样本，提取尿沉渣DNA进行泛生子尿路上皮肿瘤风险基因检测，检测灵敏度为86%，特异性为91.0%，阳性预测值（PPV）和阴性预测值分别为85.2%和91.5%，当排除Ta期患者后，灵敏度可达到91.5%。作为对比，目前，FISH和尿脱落细胞学检查的灵敏度分别为62.0%和48.4%。
泛生子（纳斯达克代码：GTH）是全球前沿的癌症精准医疗公司，专注癌症基因组学的研究和应用，提供癌症早期筛查、用药指导、预后监测、肿瘤新药研发服务等覆盖癌症全周期的产品与服务，致力于将创新基因组学技术，应用于与癌症相关的诊断、治疗，最终战胜癌症。
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