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刘荣宗邹鲁佳胡吉梦徐晨阳章哲宇胡云姜昊文
作者单位
医院泌尿外科复旦大学泌尿外科研究所，上海
引用本刊
刘荣宗，邹鲁佳，胡吉梦，等.内镜下冷冻消融治疗上尿路尿路上皮癌的初步临床探索[J].中华泌尿外科杂志，，42（5）：-.
DOI:10./cma.j.cn--
摘要目的
探讨内镜下冷冻消融(ECA)治疗上尿路尿路上皮癌(UTUC)的安全性及有效性。
方法
回顾性分析年4月至年9月医院采用ECA治疗的9例UTUC患者的临床资料。男3例，女6例；中位年龄76(50~88)岁。输尿管肿瘤6例，肾盂肿瘤1例，输尿管合并肾盂肿瘤2例；7例为单侧UTUC，2例为双侧UTUC；6例为单发病灶，3例为多发病灶；无孤立肾患者。肿瘤直径(1.53±0.91)cm，临床分期均≤T2期，无原位癌，无淋巴结及远处转移。所有患者均有强烈保肾意愿。全麻，患者在内镜下同期完成病灶活检、管腔内肿瘤激光切除和肿瘤基底的液氮冷冻消融术。9例中8例行输尿管镜下肿瘤冷冻消融术，1例行经皮通道(F12)肾镜下肿瘤冷冻消融术。术后3个月随访行输尿管镜检查，后续根据患者情况复查CT尿路造影或输尿管镜。记录围术期并发症、随访结果等。
结果
9例手术均顺利完成，术中冷冻消融中位时间为6(4~16)min。中位随访16(4~24)个月，所有患者原发灶处均未出现复发。2例多发肿瘤患者分别于术后3个月和6个月复查输尿管镜时发现原发灶外的新发肿瘤，并同期行冷冻消融治疗；1例术后4个月因心血管意外死亡；1例术后6个月出现输尿管狭窄，予输尿管镜直视下球囊扩张治疗，扩张治疗后随访16个月未出现二次狭窄；其余5例随访均未见肿瘤复发或输尿管狭窄。
结论
ECA治疗局限性UTUC，术后未出现原位复发，输尿管狭窄发生率低，是值得探索的新方法，其有效性及安全性仍需大样本研究验证。
根治性肾输尿管全长切除术(radicalnephroureterectomy,RNU)是治疗上尿路尿路上皮癌(uppertracturothelialcarcinoma,UTUC)的标准术式。近年来随着内镜技术的发展，一些临床回顾性研究结果显示对于低危UTUC，保留肾单位手术的肿瘤学结局与RNU相近，但避免了根治术后常见的并发症［1］，因此欧洲泌尿外科学会指南也越来越肯定保留肾单位手术的地位［2］。对高危局限性UTUC，RNU仍是标准外科治疗方法,然而对于一些特殊UTUC病例，如孤立肾、双侧UTUC、肾功能不全者或全身情况不佳无法耐受手术者，即使是高危型肿瘤，也应考虑行保留肾单位手术［2-4］。
对于内镜下治疗高危UTUC的肿瘤复发和进展风险［5-7］及肿瘤特异性死亡率与RNU相比仍然较高［8］。内镜下切除采用激光或电切等以热能为主的方式，对于切除深度以及避免输尿管狭窄的方法仍是值得研究的难题。因此，传统内镜下治疗技术仍有改进的空间。内镜下冷冻消融(endoscopiccryoablation，ECA)是一个新的治疗理念，通过尿道或输尿管在膀胱或输尿管内形成低温治疗冰球，达到穿透膀胱壁或输尿管全层又不造成穿孔的优势。前期我们团队报道了液氮腔内冷冻消融的动物实验和治疗膀胱癌的小样本临床探索性研究［9-10］，并完成了多中心注册临床研究(ChiCTR-INR-，NCT)，在此基础上我们探索性应用ECA治疗UTUC患者。本文总结年4月至年9月医院采用ECA治疗9例UTUC患者的临床资料，探讨ECA治疗UTUC的安全性及有效性。
对象与方法一、一般资料
本组9例。男3例，女6例；中位年龄76(50~88)岁；其中2例＞80岁，一般情况较差，ECOG评分均为2分。输尿管肿瘤6例，肾盂肿瘤1例，输尿管合并肾盂肿瘤2例；7例为单侧UTUC，2例为双侧UTUC；无孤立肾患者。肿瘤直径(1.53±0.91)cm；6例为单发病灶，1例3个病灶，2例2个病灶；肿瘤临床分期均≤T2期，无原位癌，无淋巴结及远处转移。术前测定血肌酐(97.1±23.7)μmol/L，其中1例为慢性肾功能不全合并单侧输尿管肿瘤。
本研究中ECA适应证：①临床诊断或病理确诊为肾盂或输尿管尿路上皮癌；②单侧上尿路≤3个病灶；③每个病灶直径3cm；④患者有强烈的保肾愿望或一般状况较差无法耐受RNU。禁忌证：①临床怀疑有淋巴结或远处转移；②术前影像学检查评估肾盂肿瘤已侵犯肾实质、肾盂周围组织，或输尿管肿瘤已侵犯至周围组织(≥T3期)。
本研究患者均有强烈保肾治疗意愿，均已告知保肾治疗方式可能的风险。9例中1例行经皮肾镜下冷冻消融，8例行输尿管镜下冷冻消融。
本研究经我院伦理委员会备案并批准［批件号:()临审第()号］，且于中国临床试验注册中心注册（ChiCTR）。本研究涉及人类受试者的所有流程均符合机构和(或)国家研究委员会伦理、年赫尔辛基宣言及其他类似的伦理标准。手术均由同一术者及团队完成。
二、液氮设备与冷冻导管
本研究采用的冷冻消融导管及设备均为本研究团队参与设计、浙江宁波胜杰康生物科技有限公司生产，包括1个控制主机和冷冻导管(图1)(专利号：.1、.6，医疗器械临床试验备案号：浙械临备号)。前者内含70L的真空瓶以存储液氮，冷冻导管全长99cm、直径1.44mm，由2个供液氮循环的内腔和1个真空绝缘的外腔组成。产生低温的区域位于导管尖端，其长度为8.0mm、直径为1.4mm，内腔回路中的液氮内循环产生低温制冷，可保持治疗过程不影响手术视野。冷冻时间可由控制主机全程操控。
三、手术方法
1.输尿管镜下肿瘤冷冻消融术：全麻，患者取截石位，患侧输尿管置入F8/9.8输尿管镜，发现肿瘤后钳取至少3块组织送活检病理。同期利用钬激光切除部分肿瘤表面但不处理肿瘤基底，达到在输尿管镜下肿瘤基底部可置入冷冻导管的目的；经输尿管镜操作通道送入冷冻导管，使导管尖端接触肿瘤表面，启动液氮循环。逐渐观察到导管尖端形成直径为10~12mm的冰球并充填管腔。根据肿瘤大小进行多轮冷冻治疗，以确保完全冻融肿瘤及其基底输尿管壁，每轮治疗为冷冻-复温，冷冻持续2min，然后使用40~45℃生理盐水快速复温，待冰球完全融化、输尿管管壁清晰可见后，开始第2轮治疗。每个治疗部位采用至少2轮治疗；根据肿瘤基底的大小可进行多个部位多轮治疗的叠加覆盖(图2)。对肿瘤部位完成冷冻消融后，输尿管镜检查输尿管全长至肾盂，常规留置F4.7双J管。
2.细径(F12)经皮肾镜下液氮冷冻消融术：全麻，患者取俯卧位，在超声引导下经体表穿刺至肾盂，扩张穿刺通道至F12，置入F7超微型肾镜观察肾盂肿瘤，并行上述冷冻-复温过程(图3)。术后顺行放置F4.7双J管，并留置F12肾造瘘管。
四、术后处理及随访方法
术后1周内复查血肌酐，并依据Clavien-Dindo分级标准记录术后并发症，如尿路感染、输尿管穿孔、输尿管狭窄等。术后10~12周拔除双J管。术后3个月行输尿管镜或经皮肾镜复查；术后第1年内每3个月复查1次，1年后每6个月复查CT尿路造影或输尿管镜检查。
结果本组9例手术均顺利完成。1例肾上盏的肿瘤在输尿管硬镜下先行液氮冷冻消融，后换输尿管软镜行钬激光辅助切除肿瘤。术中冷冻消融的中位时间为6(4~16)min。术中无输尿管穿孔或活动性出血等。1例行经皮肾镜冷冻消融术的患者术后诉轻度腰痛，6h后自行缓解。本组9例术后1周内复查血肌酐(.4±30.9)μmol/L，其中7例术后肌酐较术前轻度升高。
9例术中活检病理均为尿路上皮癌，其中4例为高级别，5例为低级别。
中位随访时间16(4~24)个月，9例冷冻治疗的原发灶处未见肿瘤复发。2例肿瘤多发患者分别于术后3个月和6个月行输尿管镜随访时发现原发灶外的新发肿瘤，并同期行冷冻消融治疗；1例输尿管癌患者术后6个月行CT和输尿管镜检查时发现冷冻部位输尿管狭窄，同期接受输尿管镜下球囊扩张治疗，扩张治疗后随访16个月未出现二次狭窄；1例既往有30余年的心血管病史，术后4个月死于突发心血管事件；其余5例随访未见肿瘤复发或输尿管狭窄等并发症(图4)。
讨论对于冷冻消融在尿路上皮肿瘤中的应用，既往只有少许文献报道了动物实验验证冷冻消融治疗膀胱肿瘤的可行性［11-12］。我们团队前期设计了液氮腔内冷冻消融的相关设备，完善了相关技术，并完成了动物实验验证［9］和小样本的临床探索性研究［10］。对于输尿管的冷冻治疗，目前仅有1项研究报道了在猪模型上进行液氮喷淋治疗的可行性［13］，其缺陷在于液氮汽化过程中体积快速膨胀至原先的25倍，快速膨胀的气体不仅影响内镜视野，还有导致输尿管破裂的风险。借鉴膀胱癌球囊冷冻的经验和工程化技术，我们优化了冷冻消融导管的管径，达到可经F8/9.8输尿管镜/经皮肾镜的操作通道直视下到达病灶，通过冷冻导管的头端形成治疗冰球，以近乎一致的低温消融肿瘤，同时避免了液氮在输尿管腔内的汽化，在保证疗效的同时兼具视野清晰、精准等优点。
本组病例影像学检查临床诊断为UTUC，后在输尿管镜下活检并同期完成腔内冷冻消融治疗，主要考虑到患者的身体状态及二次腔内手术的必要性，术前未取活检。此外，本组部分患者属高级别UTUC，依据指南具有行RNU的指征，然而这部分患者有较强的保肾意愿或年龄、身体状态不适合行RNU，考虑到患者主观意愿，在充分告知患者风险前提下，纳入本研究中。冷冻消融杀灭肿瘤的机制与电切、激光等不同，冷冻是通过快速的温差变化形成细胞内外的机械力，破坏细胞结构和细胞器、大量杀死肿瘤细胞、栓塞微循环、少量诱导部分细胞凋亡［14-15］。基于冷冻消融的特性，冷冻后取活检无法观察到细胞形态的明显改变，故冷冻后我们未取肿瘤部位或基底的组织活检，通过术后随访输尿管镜及影像学检查明确有无肿瘤复发。
前期相关研究结果显示，食管经冷冻治疗后会发生狭窄［16］。此外，冷冻血管壁将导致胶原沉积及管腔闭锁［17］。因此，输尿管狭窄是冷冻消融术后最应
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